| Diabetes mellitus 1. typu |
|
|
|
Diabetes mellitus 1. typu je onemocnění, při kterém není organismus ztrácí schopnost produkce inzulínu a není tak schopen udržet koncentraci krevního cukru ( glukózy) v krvi v normálních mezích. Průvodním rysem tohoto onemocnění je tedy zvýšená koncentrace glukózy v krvi (koncentraci glukózy v krvi též často označujeme jako glykémii). U této choroby organismus postupně ztrácí schopnost produkovat inzulín ( rychlost snižování kapacity produkce inzulínu může být různá - od několika týdnů po několik měsíců i let). Jedinou možnou léčbou tohoto onemocnění je dodávat tělu inzulín.
Ke vzniku diabetu 1. typu vede patologická reakce imunitního systému. Jejím důsledkem je kompletní zničení tkáně produkující inzulín. Tato reakce je autoimunitního původu. Imunitní systém, který za normálních okolností brání organismus před infekcí se u diabetu 1. typu obrátí proti vlastním tkáním. Buňky a rozpustné mediátory imunitního systému ničí pankreatické -buňky stejně účinně a velmi podobným mechanismem, jako za normálních okolností likvidují nebezpečnou infekci. Dokladem toho, že diabetes mellitus 1. typu je skutečně autoimunitního původu, jsou některá klinická pozorování a pokusy na laboratorních zvířatech. Jedno z takových pozorování bylo učiněno v roce 1993. Pacient, diabetik 1. typu daroval kostní dřeň svému hematoonokogicky nemocnému, geneticky identickému příbuznému. V průběhu několika týdnů však došlo k rozvoji diabetu 1. typu i u příjemce kostní dřen. Buňky imunitního systému namířené proti pankreatickým beta-buňkám přenášené transplantovanou kostní dření, zničily u příjemce transplantátu pankreatické -buňky stejným mechanismem, jako o několik let dříve u dárce kostní dřeně. Dalšími nepřímými důkazy autoimunitního původu diabetu 1. typu je přítomnost charakteristických laboratorních znaků autoimunitního procesu v krvi diabetiků 1. typu. Jedná se především o autoprotilátky proti inzulínu, dekarboxyláze kyseliny glutamové (rutinně používané k laboratorní diagnostice diabetu 1. typu) a další. Klinické experimenty v osmdesátých letech navíc ukázaly, že přirozený průběh diabetu 1. typu lze částečně zpomalit podáváním imunosupresivních léků jako je cyklosporin. Výzkum diabetu 1. typu je usnadněn existencí zvířecího modelu, který má mnoho znaků podobných diabetu lidskému. Jedná se o NOD myši, které vyvíjejí diabetes mellitus způsobený autoimunitní destrukcí pankreatických -buněk s následným nedostatkem inzulínu a v případě jeho nepodávání fatálním koncem. U těchto experimentálních zvířat bylo demonstrováno, že diabetes 1. typu lze skutečně přenést z jednoho jedince na druhého transplantací definované části imunitního systému. Výzkum diabetu u NOD myší dále umožnil i blíže charakterizovat jednotlivé buněčné populace, které se uplatňují v ničení pankreatických beta-buněk. Díky studiím na NOD myších například víme, že pravděpodobně klíčovou roli v celém autoimunitním procesu hrají lymfocyty charakterizované expresí povrchového znaku CD4. Pro vlastní zničení pankreatických beta-buněk jsou důležité T lymfocyty exprimující povrchový znak CD8, jejich produkty (cytokiny), dále makrofágy a některé další buňky. Nepřímé důkazy svědčí o tom, že podobný mechanismus operuje i v patogenezi lidského onemocnění. Ničení pankreatických -buněk je potom vysoce koordinovanou reakcí imunitního systému a jejich působků ne nepodobnou eliminaci infekce. Výzkum na experimentálním modelu je nesmírně cenný nejenom pro pochopení patogeneze onemocnění, ale především pro výzkum nových terapeutických strategií diabetu 1. typu.Nabízí se jistě otázka, proč tak složitý, účinný a dobře kontrolovaný systém jako je imunitní rekce se obrátí proti vlastním tkáním a způsobí vznik onemocnění jako je diabetes mellitus 1. typu. K takovéto chybné reakci pravděpodobně dochází až po porušení různých kontrolních mechanismů imunitní reakce a to na více úrovních. Selhání kontrolních mechanismů a vznik diabetu 1. typu je pravděpodobně důsledkem interakce genetických faktorů a vlivů vnějšího prostředí. Úloha genetiky je poměrně dobře známa díky srovnáním genového fondu diabetiků a zdravé populace. Zatímco obecné riziko rozvoje diabetu v neselektované populaci je zhruba 0,4%, toto riziko stoupá až 25 násobně v případě, že diabetik 1. typu se vyskytuje mezi příbuznými prvního řádu dotyčné osoby. Genetické studie ukazují, že nejvýznamnější část genetického rizika je lokalizována v genech hlavního histokompatibilního systému – HLA molekul 2. třídy lokalizovaných na 6. chromozomu. Rizikové jsou především alely HLA DR3 a HLA DR4 - alespoň jedna z těchto alel je přítomna u 90% diabetiků 1. typu, ale jen u 20% zdravé populace. Úplně nejrizikovější je potom jejich kombinace u heterozygotů - HLA DR3/DR4, která je přítomna u 35% diabetiků 1. typu, ale jen u 2,4% zdravé populace.HLA molekuly 2. třídy nekódují pouze riziko, ale některé z nich poskytují svým nositelům i ochranu před rozvojem diabetu 1. typu. To platí především pro haplotyp HLA DR2, který se prakticky nevyskytuje u diabetiků 1. typu.Vedle HLA komplexu existují další rizikové geny, asociace žádného z nich s diabetem 1. typu ale není tak silná, jako v případě HLA molekul 2. třídy. Mechanismus, kterým dané HLA alely zvyšují riziko rozvoje diabetu 1. typu, lze vysvětlit jejich vlivem na funkci imunitního systému, především na jeho schopnost zpracovávat a rozpoznávat antigeny. Některé HLA alely vedou k horší rozpoznávací schopnosti imunitního systému, snadnější záměně vlastních tkání a cizorodých částic a tím i k rozvoji autoimunitní reakce. Vedle genetických faktorů se v patogenezi diabetu 1. typu uplatňují i faktory vnějšího prostředí. Na jejich roli ukazují pozorování geneticky shodných jedinců (jednovaječných dvojčat) žijících odděleně v různých prostředích. Skutečnost, že ne vždy oba geneticky shodní jedinci onemocní diabetem 1. typu argumentuje pro roli faktorů vnějšího prostředí v rozvoji onemocnění. Genetické vlivy mají pro rozvoj diabetu 1. typu zhruba 50% váhu, za ostatek rizika odpovídají faktory vnějšího prostředí. Kauzální souvislost s žádným z vlivů však nebyla nikdy prokázána. Rizikovým faktorem může být časná expozice kojenců kravskému mléku, gluten, stres, některé toxické látky a další. Velká pozornost je věnována infekci. Bylo prokázáno, že některé sekvence virů (např. coxsackie skupiny B) jsou velmi podobně molekulárním strukturám pankreatu, proti kterým je vedena autoimunitní rekce. Jedná se především o dekarboxylázu kyseliny glutamové (GAD). Je možné, že imunitní reakce, původně namířená proti infekčním částicím, se později obrací proti podobným strukturám vlastních tkání. Stejně tak jako imunitní systém eliminuje infekci, tak později zničí strukturálně podobnou vlastní tkáň. Obecně však lze říci, že znalosti rizikových vlivů vnějšího prostředí jsou velmi chabé a neumožňují ani jednoznačně definovat chování, kterým lze diabetu předcházet.
Současné znalosti předpokládají následující sekvenci dějů vedoucích k rozvoji diabetu 1. typu. Expozice neznámým faktorem vnějšího prostředí u geneticky rizikového pacienta vede k chybné odpovědi imunitního systému. Ten považuje vlastní tkáně za cizorodé a nebezpečné a vyvine proti nim imunitní rekci. Celá řada buněk imunitního systému pak migruje k pankreatickým ostrůvkům. Nejprve se shromažďují v těsném okolí ostrůvků (fáze zvaná periinzulitis), později se dostávají dovnitř ostrůvků (fáze inzulitis). Buňky imunitní rekce a jejich produkty postupně ničí pankreatické -buňky, s poklesem jejich poštu klesá i schopnost produkovat inzulín a rozvíjí se hyperglykémie, po jejímž vyšetření je obvykle stanovena diagnóza diabetu 1. typu. |
